Em testes com ratos, o ISRIB retoma atividades cerebrais perdidas em decorrência de estresse. A molécula poderá ser a base de um medicamento contra o Alzheimer
Complicações neurais desencadeadas por problemas como concussões e por doenças neurodegenerativas desafiam médicos e pacientes devido à escassez de tratamento e à prevenção limitada. Com o objetivo de mudar esse cenário, cientistas dos Estados Unidos trabalham no desenvolvimento de uma droga que tem se mostrado promissora quanto à estimulação cerebral. Análises feitas em ratos renderam resultados positivos, e os pesquisadores também conseguiram observar minuciosamente a ação da molécula no órgão das cobaias. Segundo eles, as informações obtidas poderão ajudar na criação de um composto que servirá de base para uma droga a ser usada contra o Alzheimer e outras enfermidades do tipo. Os achados da pesquisa foram divulgados na edição desta semana da revista Science.
A droga testada - o inibidor de resposta ao estresse integrado (ISRIB) - foi descoberta em 2013, após uma extensa triagem de substâncias capazes de alterar a resposta ao estresse no corpo humano, evitando, dessa forma, o surgimento de problemas cognitivos. “O ISRIB foi isolado num rastreio de uma biblioteca de cerca de 100 mil compostos. Ele foi uma das 28 moléculas em potencial selecionadas pela nossa equipe”, conta ao EM Peter Walter, bioquímico da Universidade da Califórnia e principal autor do estudo. Nos testes, o ISRIB não se dissolveu bem em soluções aquosas, e isso fez com que os pesquisadores acreditassem que ele não seria um medicamento viável. Porém, após observações mais minuciosas, a equipe percebeu que a molécula teve ação mil vezes mais potente que muitas das outras opções testadas. Durante análises laboratoriais in vitro, mesmo a pequena quantidade de ISRIB que conseguiu penetrar nas células foi suficiente para provocar uma resposta ao estresse.
Com tantos dados animadores, os cientistas partiram para testes em animais. Em experimentos, observaram que o ISRIB melhorou a aprendizagem e a memória em camundongos e, por meio de uma técnica avançada de análise, a microscopia crioeletrônica, conseguiram perceber em detalhes como esses benefícios ocorreram. Segundo os cientistas, uma ligação do ISRIB a oito componentes da proteína eIF2B foi a responsável pela otimização cognitiva dos ratos.
A molécula, que tem a forma de uma hélice, se posiciona dentro da eIF2B e atua como um grampo, unindo subcomplexos idênticos da proteína. “Vemos que o ISRIB mantém o complexo eIF2B em conjunto, e isso pode ser suficiente para estabilizar a proteína e aumentar a sua atividade”, diz Walter. Em resumo, os pesquisadores mostram que o ISRIB previne a resposta ao estresse celular ao estabilizar a eIF2B. “Podemos ver com resolução quase atômica onde a droga se liga à proteína. É realmente incrível ver uma pequena molécula sob um microscópio”, ressalta Walter.
Uso ampliado
Para a equipe de cientistas, a ação desencadeada por ISRIB nas cobaias mostra o quanto a molécula tem potencial para se tornar um medicamento contra a neurodegeneração em humanos. “Como o ISRIB aumenta a cognição na aprendizagem espacial, espera-se que ele, ou algum derivado de atuação semelhante, seja útil para aliviar ou retardar algumas das disfunções cognitivas em pacientes com Alzheimer e em pacientes com outros distúrbios neurodegenerativos”, explica Walter. “Eu acredito que o ISRIB poderá ser uma terapia para muitos distúrbios cognitivos.”
Amauri Araújo Godinho, neurocirurgião do Hospital Santa Lúcia e membro titular da Sociedade Brasileira de Neurologia (SBN), acredita que os resultados da pesquisa americana são positivos para a área médica. “É interessante eles terem observado que essa droga promove o aprendizado e restabelece a memória em ratos que já tinham um tipo de lesão. É uma grande esperança. Se você consegue usar essa droga em um paciente com trauma encefálico, você poderá reduzir as sequelas”, ilustra.
O neurologista aponta outras possíveis aplicações para o medicamento. “Eu até extrapolo um pouco, mas, se pensarmos que essa ação pode ocorrer em qualquer célula nervosa, ela poderia ser usada de forma mais ampla. Temos casos de pacientes, como atletas, que, quando entram em coma, apresentam o que chamamos de catabolismo, que destrói a musculatura. Para evitar isso, usamos anabolizantes. Poderíamos evitar essa perda com essa proteína”, detalha.
Godinho pondera que a pesquisa precisa ter continuidade, a fim de que os efeitos sejam observados com mais cuidado e a eficácia em humanos, avaliada. “Outro ponto que deve ser visto são possíveis efeitos negativos. A expressão de genes responsáveis pela produção de proteínas está ligada ao câncer, é importante ter certeza de que não estamos estimulando o crescimento de um tumor, por exemplo”, sugere.
A próxima etapa do estudo consiste em destrinchar ainda mais a molécula estudada e a proteína à qual ela se liga, segundo Walter. “Trabalhamos para determinar estruturas de eIF2B com ISRIB a fim de aprender sobre suas atividades. Nós também estamos procurando um metabólito natural que possa ter atividade semelhante ao ISRIB”, adianta. Os investigadores acreditam que será possível adaptar os experimentos para testes clínicos, em humanos, já que, até agora, a molécula não parece ser tóxica.
Novo circuito das lembranças
Victor Correia*
O caminho para recuperar uma memória não é uma linha reta, segundo pesquisadores do Centro de Genética dos Circuitos Neurais Riken-MIT, nos Estados Unidos. Eles descobriram que o circuito percorrido no cérebro quando lembramos de uma experiência desvia para uma pequena região chamada subículo, dentro do hipocampo. A descoberta contrasta com os circuitos diretos conhecidos até então.
Usando a optogenética, os pesquisadores ligaram e desligaram, em ratos, os neurônios do subículo para descobrir qual o papel da estrutura na formação e na recuperação de memórias. Eles descobriram que a região está ligada à recuperação de memórias emocionais, que causam, por exemplo, medo ou ansiedade. Detalhes do trabalho foram divulgados na revista Cell.
Durante o experimento, os roedores foram condicionados a associar um som com um choque desconfortável, formando uma memória. Ao ouvir o mesmo barulho, eles reagiram com medo e ficaram paralisados. Porém, quando os cientistas desativaram os neurônios do subículo usando a optogenética, os roedores não conseguiram mais recuperar a memória que formaram do medo e pararam de reagir negativamente ao som.
Além disso, quando o subículo foi superestimulado pelos pesquisadores, as cobaias passaram a sentir medo mais frequentemente, o que sinaliza que a região tem uma ligação direta com a recuperação de memórias emocionais. “O subículo é único porque tem efeito bidimensional na recuperação de memórias”, ressaltou, em comunicado, o líder da pesquisa, Susumu Tonegawa.
Inédito
Cleiton Aguiar, professor adjunto do Núcleo de Neurociências da Universidade Federal de Minas Gerais, destaca o ineditismo da descoberta. “Até então, não se sabia direito que o subículo poderia ter tal função. É uma região pequena, de difícil acesso”, explica.
Um estudo publicado por Shane M. O’Mara em 2009, na revista Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, mostrou que o subículo está ligado à representação espacial, à memória, ao estresse, à ansiedade e ao medo. “A memória tem várias fases. Uma delas é captar, criar a informação. Outra é deixar a informação mais forte e, depois, recuperá-la. O subículo é muito mais importante para o resgate”, disse Carlos Uribe, neurologista do Hospital Brasília, que não participou do estudo.
Na pesquisa conduzida por Tonegawa, manipular o subículo antes da formação da memória, por exemplo, não teve nenhum efeito: a informação foi consolidada no cérebro da mesma forma, e os ratos conseguiram recuperá-la normalmente. Segundo os pesquisadores, esse desvio permite que memórias capazes de gerar respostas instintivas importantes sejam renovadas rapidamente.
Saúde Plena
