Uma droga poderosa e cara, aprovada em 1999 para um pequeno grupo de pacientes que pode sangrar descontroladamente durante cirurgias, está sendo usada agora em várias outras situações cirúrgicas, às vezes com graves efeitos colaterais, segundo dois novos estudos.
De acordo com os pesquisadores, os estudos deixam claras as armadilhas de uma prática médica comum - usar drogas novas em situações nas quais nunca foram rigorosamente testadas. O medicamento, vendido com o nome NovoSeven, foi aprovado para pessoas que não têm o gene produtor de uma proteína coagulante do sangue chamada fator VIIa e para alguns hemofílicos que não toleram outro produto para controlar a hemorragia.
A droga, que é o fator VIIa, é feita com células do rim de filhotes de hamster que tiveram o gene para fator VIIa a elas acrescentado. As células dos filhotes secretam a proteína numa solução que contém soro de bezerro recém-nascido. Depois, a proteína é extraída daquela solução e purificada.
Demora um ano para produzir - a maior parte desse tempo, de nove a dez meses, é dedicado a testar a pureza e segurança da droga. A medicação custa US$ 10 mil a dose, mas pode salvar a vida desses pacientes.
De acordo os novos estudos, publicados em The Annals of Internal Medicine, a medicação ela também é usada em outros pacientes. Na verdade, o pequeno grupo para o qual ela foi aprovada representa apenas 3 por cento das 18 mil vezes por ano em que o medicamento é usado em hospitais. Nos outros 97% de vezes, é dado para pacientes com outros causadores de hemorragia, como cirurgia cardíaca ou derrame cerebral.
Segundo uma das investigações científicas, para tais pacientes, a droga não apenas não aumenta as chances de sobrevivência como também eleva a probabilidade de coágulo sanguíneo no coração ou cérebro, provocando ataque cardíaco ou um tipo de derrame no qual é bloqueado o fluxo do sangue para uma região cerebral. A medicação também é usada na cirurgia de traumas, nas quais também não melhorou a sobrevivência. Todavia, os pacientes com trauma que receberam a droga não tiveram mais coágulos do que os esperados.
"É assustador", disse o Dr. Jerry Avorn, professor de medicina do Brigham and Women¿s Hospital de Boston que escreveu um artigo comentando os estudos. "Trata-se de uma droga poderosa, ainda não compreendida inteiramente", afirmou a Dra. Veronica Yank, de Stanford e que está entre os autores dos dois estudos.
Segundo o relatório dos pesquisadores, numa cirurgia cardíaca, uma em cada 20 pessoas que recebeu o fator VIIa teria um coágulo grave no coração ou cérebro. Quando o medicamento é usado para controlar a hemorragia no ou ao redor do cérebro, como nos casos de derrame cerebral, um em cada 17 pacientes teria um coágulo perigoso, na dosagem mais alta que costuma ser usada, e um em 33 teria coágulo quando os médicos usam uma dose mais baixa.
Os coágulos, disse Yank, podem se formar em qualquer parte do corpo, obstruindo vasos sanguíneos. "Alguns pacientes têm mais de um coágulo".
Os médicos alegam dar a medicação porque veem o efeito imediato: a hemorragia para. "É um resultado dramático", disse o Dr. Mark Gladwin, diretor de pneumologia e medicina intensiva do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh. Ele acrescentou: "Existe uma motivação muito atraente para usá-la".
E os médicos que usam o medicamento durante a cirurgia podem não ver um efeito de longo prazo, a coagulação, que pode ocorrer dias mais tarde. Eles não teriam como saber se o remédio salva vidas a longo prazo. Gladwin assinalou que é comum os médicos administrarem drogas para usos não aprovados.
As empresas farmacêuticas não podem promover as drogas para tais usos, mas os médicos estão livres para prescrevê-las. A Novo Nordisk, fabricante da medicação com o fator VIIa, declarou não promover empregos não aprovados e que trabalhou com a Food and Drug Administration (FDA) para incluir avisos contra tais utilizações no rótulo do produto.
Quando ao custo alto, as seguradoras pagam pelo fator VIIa como parte do custo geral do tratamento dos pacientes hospitalizados e por isso, a droga pode não ser identificada especificamente. "Geralmente, o plano de saúde não sabe o que foi usado", disse Susan Pisano, porta-voz do America¿s Health Insurance Plans, que representa o setor. Segundo ela, o fator VIIa "seria parte do pagamento global".
Cirurgiões de trauma estão entre os primeiros usuários entusiasmados pelo fator VIIa, só que eles também foram os primeiros a restringir o uso. "Eu usei e praticamente todo cirurgião de trauma do mundo com acesso ao medicamento o usou", disse o Dr. Ernest Moore, chefe de cirurgia da Denver Health, afiliada à Universidade do Colorado.
Muitos médicos se interessaram quando viram um estudo, há cerca de uma década, descrevendo como um soldado israelense com ferimento à bala no abdome recebeu o produto e foi salvo do que parecia a morte certa. Além disso, pesquisas indicaram que o fator VIIa era importante para dar início à coagulação, dando credibilidade ao trabalho.
Segundo Moore, à medida que os cirurgiões de trauma começaram a usar a droga, tiveram "a experiência inesquecível de ver pessoas que estavam com hemorragia mortal pararem de sangrar". Ele também acrescentou: "não há dúvidas de que, na circunstância certa, pode ser um tratamento milagroso".
Só que o entusiasmo desenfreado dos cirurgiões de trauma pelo fator VIIa foi abrandado recentemente quando estudos começaram a mostrar nenhum benefício para o sobrevivente. Moore o emprega menos agora, da mesma forma que outros cirurgiões de trauma.
Não está claro se outras especialidades médicas tiveram um despertar similar, mas algumas instituições, como o Centro Médico da Universidade de Pittsburgh, tomaram medidas para controlar o uso da droga. O hospital de Pittsburgh começou a exigir que os médicos interessados em usar o fator VIIa obtivessem permissão de um especialista em hematologia.
A única exceção é o paciente com hemorragia cerebral, tomando anticoagulante e prestes a passar por uma neurocirurgia de emergência. Os especialistas muitas vezes recusavam a permissão, disse o Dr. Franklin Bontempo, diretor do laboratório de coagulação do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh.
Alguns médicos querem usar a droga para hemorragias rotineiras em pacientes com trauma ou em quem passará por transplante de fígado. Isso é desnecessário, tais médicos costumam ouvir. Outros ligam porque um paciente tem hemorragia pulmonar, está tossindo sangue e o médico está compreensivelmente preocupado, querendo dar o fator VIIa para deter o sangramento. Segundo Bontempo, nessa situação o hematologista vai sugerir outros métodos. "Muitas vezes isso resolve o problema".
De acordo com Yank, a lição na história do Fator VIIa é de que os relatórios baseados em depoimentos, até os que citam resultados positivos como o fim da hemorragia, podem enganar. Usar uma droga para um uso não aprovado pode ser arriscado. Nem sempre a simples mensuração de resultados leva em conta o quadro geral de riscos e benefícios. E o cenário de risco e benefício do uso aprovado talvez seja bem diferente daquilo que acontece quando o medicamento é utilizado em outras situações. "Você pode estar correto ao admitir que a droga tenha os mesmos benefícios, mas também pode não estar".
A powerful and expensive drug, approved in 1999 to a small group of patients may bleed uncontrollably during surgery, is now being used in several other surgical situations, sometimes with serious side effects, according to two new studies.
According to the researchers, the studies make clear the pitfalls of a common medical practice - use new drugs in situations which have never been rigorously tested. The drug, sold under the name NovoSeven, was approved for people who lack the gene producing a protein called the blood clotting factor VIIa and some hemophiliacs who can not tolerate another product to control bleeding.
The drug, which is the factor VIIa, is made with kidney cells from baby hamster that had the gene for factor VIIa added to them. The cells secrete the protein of the pups in a solution containing serum of newborn calf. Then the protein solution that is extracted and purified.
It takes a year to produce - most of that time, nine to ten months, is devoted to testing the purity and safety of the drug. The medication costs $ 10,000 a dose, but may save the life of these patients.
According to new studies, published in The Annals of Internal Medicine, medication it is also used in other patients. In fact, the small group for which it was approved only represents 3 percent of 18 000 times a year in which the drug is used in hospitals. In the other 97% is sometimes given to patients with other causes of bleeding, such as heart surgery or stroke.
According to scientific research, for such patients, the drug not only does not increase the chances of survival but also increases the likelihood of blood clot in the heart or brain, causing heart attack or stroke in type which is blocked blood flow to a brain region. The medication is also used in surgical trauma, in which he also did not improve survival. However, trauma patients who received the drug were no more clots than expected.
"It's scary," said Dr. Jerry Avorn, professor of medicine at Brigham and Women's Hospital in Boston who wrote an article commenting on the studies. "This is a powerful drug, not yet fully understood," said Dr. Veronica Yank, and that Stanford is among the authors of both studies.
According to the report of the researchers, a heart surgery, one in 20 people who received the clot factor VIIa have a serious heart or brain. When the drug is used to control bleeding in or around the brain, as in cases of stroke, one in every 17 patients would have a dangerous blood clot in the highest dosage that is commonly used, and one in 33 would clot when Doctors use a lower dose.
The clots, said Yank, can form anywhere in the body, blocking blood vessels. "Some patients have more than one clot."
The doctors claim to give the medication because they see the immediate effect: a hemorrhage. "It is a dramatic result," said Dr. Mark Gladwin, chief of pulmonary and critical care medicine Medical Center, University of Pittsburgh. He added: "There is a very compelling motivation to use it."
And doctors who use the drug during surgery can not see a long-term effects, clotting, which can occur days later. They would have no way of knowing if the drug saves lives in the long term. Gladwin noted that doctors often administer drugs for unapproved uses.
Pharmaceutical companies can not promote drugs for such uses, but doctors are free to prescribe them. Novo Nordisk, the drug manufacturer with factor VIIa, stated that promote unapproved jobs and who worked with the Food and Drug Administration (FDA) to include warnings against such use on the product label.
When the high cost, insurers pay for the factor VIIa as part of the overall cost of the treatment of hospitalized patients and therefore the drug may not be specifically identified. "Generally, the health plan does not know what was used," said Susan Pisano, spokeswoman for America ¿s Health Insurance Plans, which represents the industry. She said the factor VIIa "would be part of the overall payment."
Trauma surgeons are among the early excited by the factor VIIa, only that they were also the first to restrict the use. "I've used practically every trauma surgeon in the world with access to the drug used," said Dr. Ernest Moore, chief of surgery at Denver Health, affiliated with the University of Colorado.
Many doctors became interested when they saw a study about a decade, by describing how an Israeli soldier with gunshot wound in the abdomen received the product and was saved from what seemed certain death. Furthermore, research has indicated that the factor VIIa was important to start the coagulation, giving credibility to the work.
According to Moore, as trauma surgeons began using drugs, had "the unforgettable experience of seeing people who were bleeding to death to stop the bleeding." He also added, "there is no doubt that in certain circumstances, can be a miraculous treatment."
But the unbridled enthusiasm of trauma surgeons by the factor VIIa was slowed recently when studies began showing no benefit to the survivor. Moore employs him less now, just as other trauma surgeons.
It is unclear whether other medical specialties had a similar awakening, but some institutions such as the Medical Center, University of Pittsburgh, took steps to control drug use. The Pittsburgh hospital began requiring physicians interested in using factor VIIa to seek permission from a specialist in hematology.
The only exception is the patient with cerebral hemorrhage, taking anticoagulant and about to undergo a neurosurgical emergency. Experts have often refused permission, said Dr. Franklin Bontempo, director of laboratory coagulation Medical Center, University of Pittsburgh.
Some doctors want to use the drug for routine bleeding in patients with trauma or who will undergo liver transplantation. This is unnecessary, doctors often hear such. Others bind because a patient has pulmonary hemorrhage, is coughing blood and the doctor is understandably worried, wanting to give the factor VIIa to stop bleeding. According Bontempo, a hematologist in this situation will suggest other methods. "Often this solves the problem."
According to Yank, the lesson in the history of Factor VIIa is that reports based on testimony by mentioning the positive results as the end of hemorrhage, can be deceiving. Using a drug for an unapproved use may be risky. Not always a simple measurement of results takes into account the overall picture of risks and benefits. And the setting of risk and benefit of the approved use may be quite different from what happens when the product is used in other situations. "You may be correct to assume that the drug has the same benefits, but can not be."
