Mutações podem sinalizar maior probabilidade de um indivíduo desenvolver leucemia, linfoma ou síndrome mielodisplásica
Massachusetts, EUA - Pesquisadores do MIT e de Harvard descobriram no sangue um marcador facilmente detectável, “pré-maligno”, que aumenta significativamente a probabilidade de um indivíduo desenvolver leucemia, linfoma ou síndrome mielodisplásica. A descoberta, que marca o Dia Nacional de Combate ao Câncer lembrado nesta quinta-feira, foi feita de forma independente por duas equipes associadas e abre novos caminhos para a pesquisa de diagnóstico e prevenção precoces de câncer do sangue. Os resultados de ambas as equipes aparecem esta semana no “New England Journal of Medicine”.
A maior pesquisa genética sobre o câncer até hoje se concentrou no estudo dos genomas de cânceres avançados, para identificar os genes que são mutantes em vários tipos de câncer. Estes dois novos estudos olharam para mutações somáticas - mutações que as células adquirem ao longo do tempo enquanto elas se replicam e regeneram dentro do corpo - em amostras de DNA recolhidas a partir do sangue de indivíduos sem histórico de distúrbios ou câncer do sangue.
Com duas abordagens muito diferentes, as equipes descobriram que uma porcentagem surpreendente da amostragem tinha adquirido um subconjunto das mutações somáticas que estão presentes no câncer do sangue. Estes estavam mais de dez vezes mais propensos de vir a desenvolver câncer de sangue nos anos seguintes do que aqueles nos quais não foram detectadas tais mutações.
Portadores de mutações têm risco 5% maior
O estado “pré-maligno” identificado pelos estudos se torna mais comum com a idade; é raro em pessoas com idade inferior a 40, mas aparece com frequência cada vez maior a cada década de vida que passa, principalmente em mais de 10% das pessoas com idade superior a 70. Os portadores de mutações têm um risco global de 5% de desenvolver algum tipo de câncer no sangue dentro de cinco anos. Esta fase “pré-maligna” pode ser detectada simplesmente por sequenciação de DNA do sangue.
- As pessoas muitas vezes pensam sobre a doença em preto e branco - que há o “saudável” e há a “doença”, mas na realidade a maioria das doenças se desenvolvem gradualmente ao longo de meses ou anos. Esses resultados nos dão uma janela para esses estágios iniciais do desenvolvimento de câncer de sangue - disse Steven McCarroll, autor sênior de um dos papéis e professor assistente de genética na Escola de Medicina de Harvard.
Cientistas acreditam que essas mutações identificadas pelos dois estudos se originam nas células-tronco do sangue, e conferem uma vantagem de promoção do crescimento para a célula mutante e todos os seus “clones” - células que derivam daquela célula-tronco original durante o curso normal de divisão celular. Estas células, em seguida, reproduzem em um ritmo acelerado até que elas são responsáveis por uma grande parte das células no sangue de uma pessoa. Os pesquisadores acreditam que essas primeiras mutações ficam à espreita de acompanhamento, cooperando mutações que, quando ocorrem nas mesmas células como as mutações anteriores, dirigem as células para o câncer.
A maioria das mutações ocorreram em apenas três genes; DNMT3A, TET2, e ASXL1.
- O câncer é o estágio final do processo - disse Siddhartha Jaiswal, um cientista associado na Broad, do MIT e parceiro clínico do Hospital Geral de Massachusetts, que foi o primeiro autor do artigo de Benjamin Ebert, membro da Broad e também professor de Harvard. - No momento em que um câncer tornou-se clinicamente detectável ele acumulou várias mutações que se desenvolveram ao longo de muitos anos. O que estamos detectando principalmente aqui é, numa fase pré-maligna precoce em que as células tenham adquirido apenas uma mutação “iniciante”.
Estudos tiveram abordagens diferentes
As equipes convergiram para estes resultados através de abordagens muito diferentes. A equipe de Ebert tinha a hipótese de que, uma vez que o câncer de sangue aumenta com a idade, pode ser possível a detecção de mutações somáticas precoces que poderiam estar iniciando o processo da doença, e de que estas mutações também pode aumentar com a idade. Eles analisaram especificamente 160 genes conhecidos por serem recorrentemente mutado em neoplasias malignas do sangue, usando dados genéticos derivados de cerca de 17.000 amostras de sangue originalmente obtidos para estudos sobre a genética da diabetes tipo 2.
Eles descobriram que mutações somáticas nesses genes, de fato, aumentam a probabilidade de desenvolver câncer, e eles viram uma clara associação entre a idade ea frequência dessas mutações.
Eles também descobriram que os homens eram ligeiramente mais propensos a ter mutações do que as mulheres, e os hispânicos eram ligeiramente menos propensos a ter mutações do que outros grupos.
A equipe de Ebert também encontrou uma associação entre a presença desse estado "pré-maligno", e o risco de mortalidade global independente do câncer. Indivíduos com essas mutações tinham um risco maior de diabetes tipo 2, doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral isquêmico também. Entretanto, outros estudos serão necessários para determinar a natureza dessas associações.
Já a equipe de McCarroll descobriu o fenômeno ao estudar uma doença diferente. Eles também estavam buscando mutações somáticas, mas estavam inicialmente interessados em determinar se tais mutações contribuíram para o risco de esquizofrenia. A equipe estudou cerca de 12.000 amostras de DNA extraídas do sangue de pacientes com esquizofrenia e distúrbio bipolar, assim como de pessoas saudáveis, pesquisando em todo o genoma de todos os genes que codificam proteínas, para padrões de mutações somáticas.
Eles descobriram que as mutações somáticas estavam concentradas em um punhado de genes; os cientistas logo perceberam que eles eram os genes do câncer. A equipe, então, usou registros médicos eletrônicos para seguir histórias médicas posteriores dos pacientes, descobrindo que os indivíduos com essas mutações tinham 13 vezes mais risco de câncer de sangue.
A equipe de McCarroll realizou uma análise de acompanhamento em amostras de tumores de dois pacientes que tinham progredido deste estado pré-maligno ao câncer. Estas análises genômicas revelaram que o câncer havia de fato desenvolvido a partir das mesmas células que tinham abrigado as mutações “iniciantes” anos antes.
- O fato de que ambas as equipes convergiram para conclusões notavelmente semelhantes, usando abordagens muito diferentes e que olharam o DNA de muito diferentes conjuntos de pacientes, nos deu muita confiança nos resultados - disse Giulio Genovese, um biólogo computacional no Broad e primeiro autor de papel de McCarroll. - Foi gratificante ter esta confirmação dos resultados de cada um.
Jaiswal estará apresentando os resultados em 9 de dezembro na Sociedade Americana de Hematologia Reunião Anual em San Francisco.
Todos os investigadores envolvidos enfatizaram que não há atualmente nenhum benefício clínico para testes para este estado pré-maligno; não existem tratamentos disponíveis atualmente para tratar esta condição em pessoas saudáveis. No entanto, eles dizem que os resultados pode abrir a porta para direções inteiramente novas para a pesquisa do câncer de sangue, em direção a detecção precoce e até mesmo a prevenção.
- Os resultados demonstram uma maneira de identificar grupos de alto risco - pessoas que estão em muito maior do que o risco médio de progressão para o câncer - o que poderia ser uma população de ensaios clínicos de futuras estratégias de prevenção - disse McCarroll. - A abundância dessas células mutadas também poderia servir como um marcador biológico - como o colesterol LDL é para a doença cardiovascular - para testar os efeitos de potenciais terapias de prevenção em ensaios clínicos.
Ebert concorda:
- Um novo foco de investigação agora será desenvolver intervenções que possam diminuir a probabilidade de que os indivíduos com essas mutações continuem a desenvolver doenças malignas evidentes, ou estratégias terapêuticas para diminuir a mortalidade por outras condições que podem ser instigadas por essas mutações - disse ele.
Os pesquisadores também dizem que os resultados mostram o quão importante é coletar e compartilhar grandes conjuntos de dados de informação genética: ambos os estudos invocados amostras de DNA coletadas para estudos completamente alheios ao câncer.
- Esses dois estudos são um grande exemplo de como as descobertas inesperadas e importantes podem ser feitas quando os cientistas criativos trabalhar juntos e com o acesso a dados genômicos e clínicos - disse o vice-diretor da Broad David Altshuler, um dos co-autores de Ebert. -Por exemplo, a equipe de Steve encontrou relações genéticas mais fortes com câncer do que eles ainda têm encontrado para o ponto final da esquizofrenia que motivou o seu estudo original. O ritmo de descoberta só pode acelerar se os pesquisadores têm a capacidade de aplicar métodos inovadores para grandes conjuntos de dados.
A maior pesquisa genética sobre o câncer até hoje se concentrou no estudo dos genomas de cânceres avançados, para identificar os genes que são mutantes em vários tipos de câncer. Estes dois novos estudos olharam para mutações somáticas - mutações que as células adquirem ao longo do tempo enquanto elas se replicam e regeneram dentro do corpo - em amostras de DNA recolhidas a partir do sangue de indivíduos sem histórico de distúrbios ou câncer do sangue.
Com duas abordagens muito diferentes, as equipes descobriram que uma porcentagem surpreendente da amostragem tinha adquirido um subconjunto das mutações somáticas que estão presentes no câncer do sangue. Estes estavam mais de dez vezes mais propensos de vir a desenvolver câncer de sangue nos anos seguintes do que aqueles nos quais não foram detectadas tais mutações.
Portadores de mutações têm risco 5% maior
O estado “pré-maligno” identificado pelos estudos se torna mais comum com a idade; é raro em pessoas com idade inferior a 40, mas aparece com frequência cada vez maior a cada década de vida que passa, principalmente em mais de 10% das pessoas com idade superior a 70. Os portadores de mutações têm um risco global de 5% de desenvolver algum tipo de câncer no sangue dentro de cinco anos. Esta fase “pré-maligna” pode ser detectada simplesmente por sequenciação de DNA do sangue.
- As pessoas muitas vezes pensam sobre a doença em preto e branco - que há o “saudável” e há a “doença”, mas na realidade a maioria das doenças se desenvolvem gradualmente ao longo de meses ou anos. Esses resultados nos dão uma janela para esses estágios iniciais do desenvolvimento de câncer de sangue - disse Steven McCarroll, autor sênior de um dos papéis e professor assistente de genética na Escola de Medicina de Harvard.
Cientistas acreditam que essas mutações identificadas pelos dois estudos se originam nas células-tronco do sangue, e conferem uma vantagem de promoção do crescimento para a célula mutante e todos os seus “clones” - células que derivam daquela célula-tronco original durante o curso normal de divisão celular. Estas células, em seguida, reproduzem em um ritmo acelerado até que elas são responsáveis por uma grande parte das células no sangue de uma pessoa. Os pesquisadores acreditam que essas primeiras mutações ficam à espreita de acompanhamento, cooperando mutações que, quando ocorrem nas mesmas células como as mutações anteriores, dirigem as células para o câncer.
A maioria das mutações ocorreram em apenas três genes; DNMT3A, TET2, e ASXL1.
- O câncer é o estágio final do processo - disse Siddhartha Jaiswal, um cientista associado na Broad, do MIT e parceiro clínico do Hospital Geral de Massachusetts, que foi o primeiro autor do artigo de Benjamin Ebert, membro da Broad e também professor de Harvard. - No momento em que um câncer tornou-se clinicamente detectável ele acumulou várias mutações que se desenvolveram ao longo de muitos anos. O que estamos detectando principalmente aqui é, numa fase pré-maligna precoce em que as células tenham adquirido apenas uma mutação “iniciante”.
Estudos tiveram abordagens diferentes
As equipes convergiram para estes resultados através de abordagens muito diferentes. A equipe de Ebert tinha a hipótese de que, uma vez que o câncer de sangue aumenta com a idade, pode ser possível a detecção de mutações somáticas precoces que poderiam estar iniciando o processo da doença, e de que estas mutações também pode aumentar com a idade. Eles analisaram especificamente 160 genes conhecidos por serem recorrentemente mutado em neoplasias malignas do sangue, usando dados genéticos derivados de cerca de 17.000 amostras de sangue originalmente obtidos para estudos sobre a genética da diabetes tipo 2.
Eles descobriram que mutações somáticas nesses genes, de fato, aumentam a probabilidade de desenvolver câncer, e eles viram uma clara associação entre a idade ea frequência dessas mutações.
Eles também descobriram que os homens eram ligeiramente mais propensos a ter mutações do que as mulheres, e os hispânicos eram ligeiramente menos propensos a ter mutações do que outros grupos.
A equipe de Ebert também encontrou uma associação entre a presença desse estado "pré-maligno", e o risco de mortalidade global independente do câncer. Indivíduos com essas mutações tinham um risco maior de diabetes tipo 2, doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral isquêmico também. Entretanto, outros estudos serão necessários para determinar a natureza dessas associações.
Já a equipe de McCarroll descobriu o fenômeno ao estudar uma doença diferente. Eles também estavam buscando mutações somáticas, mas estavam inicialmente interessados em determinar se tais mutações contribuíram para o risco de esquizofrenia. A equipe estudou cerca de 12.000 amostras de DNA extraídas do sangue de pacientes com esquizofrenia e distúrbio bipolar, assim como de pessoas saudáveis, pesquisando em todo o genoma de todos os genes que codificam proteínas, para padrões de mutações somáticas.
Eles descobriram que as mutações somáticas estavam concentradas em um punhado de genes; os cientistas logo perceberam que eles eram os genes do câncer. A equipe, então, usou registros médicos eletrônicos para seguir histórias médicas posteriores dos pacientes, descobrindo que os indivíduos com essas mutações tinham 13 vezes mais risco de câncer de sangue.
A equipe de McCarroll realizou uma análise de acompanhamento em amostras de tumores de dois pacientes que tinham progredido deste estado pré-maligno ao câncer. Estas análises genômicas revelaram que o câncer havia de fato desenvolvido a partir das mesmas células que tinham abrigado as mutações “iniciantes” anos antes.
- O fato de que ambas as equipes convergiram para conclusões notavelmente semelhantes, usando abordagens muito diferentes e que olharam o DNA de muito diferentes conjuntos de pacientes, nos deu muita confiança nos resultados - disse Giulio Genovese, um biólogo computacional no Broad e primeiro autor de papel de McCarroll. - Foi gratificante ter esta confirmação dos resultados de cada um.
Jaiswal estará apresentando os resultados em 9 de dezembro na Sociedade Americana de Hematologia Reunião Anual em San Francisco.
Todos os investigadores envolvidos enfatizaram que não há atualmente nenhum benefício clínico para testes para este estado pré-maligno; não existem tratamentos disponíveis atualmente para tratar esta condição em pessoas saudáveis. No entanto, eles dizem que os resultados pode abrir a porta para direções inteiramente novas para a pesquisa do câncer de sangue, em direção a detecção precoce e até mesmo a prevenção.
- Os resultados demonstram uma maneira de identificar grupos de alto risco - pessoas que estão em muito maior do que o risco médio de progressão para o câncer - o que poderia ser uma população de ensaios clínicos de futuras estratégias de prevenção - disse McCarroll. - A abundância dessas células mutadas também poderia servir como um marcador biológico - como o colesterol LDL é para a doença cardiovascular - para testar os efeitos de potenciais terapias de prevenção em ensaios clínicos.
Ebert concorda:
- Um novo foco de investigação agora será desenvolver intervenções que possam diminuir a probabilidade de que os indivíduos com essas mutações continuem a desenvolver doenças malignas evidentes, ou estratégias terapêuticas para diminuir a mortalidade por outras condições que podem ser instigadas por essas mutações - disse ele.
Os pesquisadores também dizem que os resultados mostram o quão importante é coletar e compartilhar grandes conjuntos de dados de informação genética: ambos os estudos invocados amostras de DNA coletadas para estudos completamente alheios ao câncer.
- Esses dois estudos são um grande exemplo de como as descobertas inesperadas e importantes podem ser feitas quando os cientistas criativos trabalhar juntos e com o acesso a dados genômicos e clínicos - disse o vice-diretor da Broad David Altshuler, um dos co-autores de Ebert. -Por exemplo, a equipe de Steve encontrou relações genéticas mais fortes com câncer do que eles ainda têm encontrado para o ponto final da esquizofrenia que motivou o seu estudo original. O ritmo de descoberta só pode acelerar se os pesquisadores têm a capacidade de aplicar métodos inovadores para grandes conjuntos de dados.
O Globo
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