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quinta-feira, 25 de agosto de 2011

Mecanismo de ativação das proteínas G aponta caminho para remédios mais eficazes

Embora a estrutura das proteínas seja conhecida há quase 20 anos, só agora foi desvendado como elas são acionadas pelos receptores

Ver, cheirar ou provar, responder ao perigo com um coração disparado, focar a mente ou sentir alegria – todas estas ações requerem os interruptores intracelulares conhecidos como proteínas G. Embora a estrutura destas proteínas tenha sido descoberta há quase 20 anos, a forma exata como são “acionadas” pelos receptores acoplados a elas permaneceu um mistério até agora.

A descoberta de um mecanismo que pode ser essencial para cada via ativada de proteína G sugere que estas estruturas proteicas podem ser um alvo para novas drogas mais eficazes segundo a professora de farmacologia Heidi Hamm.

Hormônios, neurotransmissores e mais da metade de todas as drogas no mercado realizam proezas fisiológicas se conectando e ativando receptores ligados à proteína G (GPCRs).

Uma vez que o sinal é recebido, o receptor muda de forma, permitindo que eles se liguem e ativem as proteínas G dentro da célula. Isso aciona as proteínas G e desencadeia um fluxo de eventos terminando com o coração palpitando ou com a sensação de um cheiro doce.

Como os GPCRs ativam múltiplas vias sinalizadoras de proteína G, as drogas que atuam sobre estes receptores encobertos por uma membrana são mais agressivos que o necessário. Atacar as vias ativadas pela proteína G dentro da célula poderia levar a novas classes de drogas semelhantes ao laser com menos efeitos colaterais.

As proteínas G são compostas por três subunidades, alfa, beta e gama, e são nomeadas de acordo com as moléculas que transferem energia que elas carregam – difosfato de guanosina (GDP) e guanosina trifosfato (GTP).

Em seu estado inativo, a proteína G carrega GDP. Mas, quando ativada por seu receptor, a sub-unidade “Galpha” descarta o GDP de baixa energia de carga em favor de uma molécula e GDP de maior energia, e se separa das subunidades beta/gama.

Os pesquisadores sabiam que quando uma proteína G chamada transducina se liga ao receptor (rodopsina) sensível à luz e é ativada por ele, em bastonetes da retina, isso provoca uma cascata de eventos que permite a visão com pouca luz ou à noite. Mas como exatamente a ativação acontece?

Em 2006, usando SDSL junto com espectroscopia por ressonância dupla elétron-elétron (DEER), os pesquisadores identificaram o local da ativação de uma região crítica da subunidade Galpha.

No último estudo, eles combinaram a DEER, análise bioquímica e modelagem molecular de última geração para medir a distância entre dois “domínios”, ou cadeias de aminoácidos, da subunidade Galpha – antes e após a ativação.

Eles descobriram que os domínios balançam bem separados após a ativação, permitindo a liberação da molécula de GDP – um passo crucial na transmissão do sinal visual.

“A mudança estrutural não é somente de grande porte, mas, aparentemente, existe um alto grau de flexibilidade molecular no complexo. Isso é inesperado de acordo com o pensamento convencional da ciência da proteína, e é algo que não pode ser diretamente observado em estruturas cristalinas. É muito provável que essa flexibilidade passe a ser importante para a função”, disse Hubbell, que é professor de oftalmologia, química e bioquímica na Universidade da Califórnia.

Para confirmar a importância da mudança conformacional, Hamm e seus colegas mostraram que poderiam bloquear a ativação da proteína G através da inserção de cross-links químicos ou “tiras” que impedissem a separação dos domínios.

Fonte Isaude

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