Embora a estrutura das proteínas seja conhecida há quase 20 anos, só agora foi desvendado como elas são acionadas pelos receptoresVer, cheirar ou provar, responder ao perigo com um coração disparado, focar a mente ou sentir alegria – todas estas ações requerem os interruptores intracelulares conhecidos como proteínas G. Embora a estrutura destas proteínas tenha sido descoberta há quase 20 anos, a forma exata como são “acionadas” pelos receptores acoplados a elas permaneceu um mistério até agora.
A descoberta de um mecanismo que pode ser essencial para cada via ativada de proteína G sugere que estas estruturas proteicas podem ser um alvo para novas drogas mais eficazes segundo a professora de farmacologia Heidi Hamm.
Hormônios, neurotransmissores e mais da metade de todas as drogas no mercado realizam proezas fisiológicas se conectando e ativando receptores ligados à proteína G (GPCRs).
Uma vez que o sinal é recebido, o receptor muda de forma, permitindo que eles se liguem e ativem as proteínas G dentro da célula. Isso aciona as proteínas G e desencadeia um fluxo de eventos terminando com o coração palpitando ou com a sensação de um cheiro doce.
Como os GPCRs ativam múltiplas vias sinalizadoras de proteína G, as drogas que atuam sobre estes receptores encobertos por uma membrana são mais agressivos que o necessário. Atacar as vias ativadas pela proteína G dentro da célula poderia levar a novas classes de drogas semelhantes ao laser com menos efeitos colaterais.
As proteínas G são compostas por três subunidades, alfa, beta e gama, e são nomeadas de acordo com as moléculas que transferem energia que elas carregam – difosfato de guanosina (GDP) e guanosina trifosfato (GTP).
Em seu estado inativo, a proteína G carrega GDP. Mas, quando ativada por seu receptor, a sub-unidade “Galpha” descarta o GDP de baixa energia de carga em favor de uma molécula e GDP de maior energia, e se separa das subunidades beta/gama.
Os pesquisadores sabiam que quando uma proteína G chamada transducina se liga ao receptor (rodopsina) sensível à luz e é ativada por ele, em bastonetes da retina, isso provoca uma cascata de eventos que permite a visão com pouca luz ou à noite. Mas como exatamente a ativação acontece?
Em 2006, usando SDSL junto com espectroscopia por ressonância dupla elétron-elétron (DEER), os pesquisadores identificaram o local da ativação de uma região crítica da subunidade Galpha.
No último estudo, eles combinaram a DEER, análise bioquímica e modelagem molecular de última geração para medir a distância entre dois “domínios”, ou cadeias de aminoácidos, da subunidade Galpha – antes e após a ativação.
Eles descobriram que os domínios balançam bem separados após a ativação, permitindo a liberação da molécula de GDP – um passo crucial na transmissão do sinal visual.
“A mudança estrutural não é somente de grande porte, mas, aparentemente, existe um alto grau de flexibilidade molecular no complexo. Isso é inesperado de acordo com o pensamento convencional da ciência da proteína, e é algo que não pode ser diretamente observado em estruturas cristalinas. É muito provável que essa flexibilidade passe a ser importante para a função”, disse Hubbell, que é professor de oftalmologia, química e bioquímica na Universidade da Califórnia.
Para confirmar a importância da mudança conformacional, Hamm e seus colegas mostraram que poderiam bloquear a ativação da proteína G através da inserção de cross-links químicos ou “tiras” que impedissem a separação dos domínios.
Fonte Isaude
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